山东心跳互动药业集团股份有限公司招标公告
【规 格】0.3g（按C15H18N4O4S计算）
【包 装】低硼硅玻璃管制注射剂瓶+注射用无菌粉末用溴化丁基胶塞。。。。1瓶/盒。。
【单 位】瓶
【批准文号】国药准字H20140120
【药品名称】
通用名称：注射用比阿培南
英文名称：Biapenem for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Bi’apeinan
【成 份】
本品主要成份为比阿培南。。
其化学名称为：（-）-6-[[（4R,5S,6S）-2-羧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐。。。。
化学结构式：
分子式：C15H18N4O4S
分子量：350.40
【性 状】本品为白色至微黄色结晶性粉末。。。
【规 格】0.3g（按C15H18N4O4S计算）
【不良反应】
1、、、、本品临床试验时观察到的不良反应和增加药效时的不良反应概况
在报告的本制剂2348例不良反应中，，，64例（2.7%）的不良反应得到确认。。。其主要表现为发疹(1.0%)、、、痢疾(包含软便)（0.7%)等。。。。另外，，，临床检验结果异常的2287例中，，，，304例(13.3%)中522件得到确认，，其主要表现为ALT升高144例、、、、AST升高93例，，嗜酸性粒细胞增多77例等。。。。
2、、本品上市后截止2011年12月的不良反应概况
在上市后使用结果调查1700例中，，发现208例（12.2%）发生了不良反应（包括临床检查值异常），，，，其主要表现为肝功能损伤77件（4.5%）、、、、ALT升高45件（2.6%）、、AST升高40件（2.4%）、、、ALP升高13件（0.8%）、、LDH升高12件（0.7%）等。。
3、、、本品严重不良反应
1）休克(不足0.1％)、、过敏症状(频率不详)
由于会出现休克、、、过敏症状等，，在给药时需注意观察。。。。如出现不适感、、、口内异常感、、、、喘息、、、眩晕、、、便意、、耳鸣、、、发汗等；应中止给药，，，，采取适当的处置。。。。
2）间质性肺炎(0.1～5％以下)
由于会出现间质性肺炎，，，，在给药时需注意观察。。如出现发热、、、咳嗽、、、、工作时气喘或呼吸困难等，，，，应尽快进行胸部X光检查。。。当怀疑为间质性肺炎时，，应中止给药，，，采取给予副肾上腺皮质激素等应急措施。。。
另外，，，，有碳青霉烯类引起PIE症候群出现的报告。。。。
3）伴有痢疾、、、血便的伪膜性大肠炎等重度大肠炎（频率不详）
由于会出现伴有痢疾、、、、血便等重度大肠炎（伪膜性大肠炎等），，，给药时应注意观察。。。。出现异常时应立即中止给药，，，采取相应的措施。。。。
4）痉挛、、、、意识障碍(频率不详)
由于会出现痉挛、、、、意识障碍等中枢神经症状，，给药时应注意观察。。出现异常时应立即中止给药，，采取相应的措施。。。。特别是容易出现肾功能障碍和中枢神经障碍的患者，，，给药时应特别注意。。。。
5）伴有AST、、、ALT、、γ-GTP、、ALP显著升高的肝功能障碍、、、、黄疸（0.1～5%以下）
由于有伴随AST（GOT）、、、、ALT（GPT）、、γ-GTP、、、、AL-P显著升高的肝功能障碍、、黄疸的出现，，，需定期进行检查和观察。。。出现异常时应立即中止给药，，，，采取相应的措施。。
6）急性肾衰竭等严重肾功能障碍 (0.1%以下)
由于有急性肾衰竭等严重肾功能障碍的出现，，，需定期进行检查和观察。。。出现异常时应立即中止给药，，，采取相应的措施。。。
7）粒细胞缺乏症、、全血细胞减少症、、白血球减少、、血小板减少（全部频率不详）
由于有无颗粒球症、、、、全血细胞减少症、、、、白血球减少、、、血小板减少的出现，，，需定期进行检查和观察。。。。出现异常时应立即中止给药，，，采取相应的措施。。。
4、、同类药物的严重不良反应
1）皮肤粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、、、中毒性表皮坏死症(Lyell症候群)
其它的碳青霉烯类抗生素有可能导致皮肤粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、、、中毒性表皮坏死症 (Lyell症候群)，，，给药时需注意观察。。。如出现发热、、红斑、、、瘙痒感、、、眼充血、、、、口内炎等异常时应立即中止给药，，，采取相应的措施。。。
2）溶血性贫血
其它的碳青霉烯类抗生素有可能导致溶血性贫血，，，，给药时需注意观察。。。如出现异常时应立即中止给药，，采取相应的措施。。
3）血栓性静脉炎
其它的碳青霉烯类抗生素有可能导致血栓性静脉炎，，，给药时需注意观察。。。如出现异常时应立即中止给药，，，，采取相应的措施。。。。
4）PIE综合征
其它的碳青霉烯类抗生素会引起PIE综合征，，，，因此需充分进行观察。。。如发生异常时停止给药，，施以适当的处置措施。。
5)暴发性肝功能衰竭
其它的碳青霉烯类抗生素会引起暴发性肝功能衰竭，，，因此需充分进行观察。。。。如发生异常时停止给药，，施以适当的处置措施。。
5、、、本品其他不良反应
本品尚可见下述不良反应，，，，需要根据症状和体征采取相应的措施。。。
注（2）：如出现症状，，应停止给药，，，，并采取适当的措施。。
注（3）：应密切观察，，，如出现症状，，，应停止给药，，，并采取适当的措施。。。。
【禁 忌】
1、、对本品成分既往有休克史者禁用；
2、、正在服用丙戊酸、、、丙戊酸钠类药物的患者禁用 (有可能导致癫痫的再次发作)。。。
3、、、、对本品成分既往有过敏史者禁用。。
【注意事项】
1、、、、以下患者慎重给药
1）对碳青霉烯类、、、、青霉素类及头孢菌素类抗生素药物有过敏史的患者；
2）本人或直系亲属有易发支气管哮喘、、、皮疹、、荨麻疹等过敏体质的患者；
3）严重肾功能不全的患者（容易引起痉挛、、、意识障碍等中枢神经系统障碍）；
4）进食困难或正接受非口服营养剂的患者、、、全身状态恶化的患者（可能引起维生素K缺乏症状）；
5）有癫痫史或中枢神经系统障碍患者慎用（容易引起痉挛，，意识障碍等中枢神经障碍）；
6）心脏、、循环系统障碍的患者（存在引起循环血量增多，，，，增加心脏负担，，使症状加重的隐患）；
7）肾功能障碍的患者（水分、、、氯化钠的过量可能会引起症状恶化）。。。
2、、重点注意事项
对于本品导致的休克、、、、过敏反应等没有可预知的方法，，，所以使用前应首先执行以下措施；
1）使用前应充分了解患者既往史，，，务必确认是否有抗生素药物过敏史；
2）在药物使用时，，，必须备有对于产生休克等症状处理的急救措施；
3）药物开始使用至结束，，要让患者保持安静状态，，，，密切观察，，，特别是开始使用阶段。。
3、、、对于临床检查结果的影响
1）除尿潜血反应外，，应注意在应用班氏试剂、、、斐林试剂以及试纸法检测尿糖时可能出现假阳性结果。。
2）应注意直接库姆斯试验有时呈现阳性结果。。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
1、、、、本品妊娠期间给药的安全性尚未确定。。。。对于妊娠或有妊娠可能性的妇女，，，，应该在判定治疗的获益大于危险的情况下，，，才可以使用本品。。。。
2、、、、不推荐哺乳期妇女使用本品。。。如必须使用本品，，，则应停止哺乳。。动物实验（大鼠）结果表明，，，，本品可进入乳汁中。。。。
【儿童用药】
本品对于低出生体重儿、、新生儿、、、、婴儿、、、幼儿或儿童的安全性尚未确定。。。
【老年用药】
1、、、应在密切观察下慎重给药，，关注剂量和用药间隔，，，并应注意观察患者的状态。。
2、、、老年患者多数生理功能低下，，易出现不良反应。。。。
3、、、、老年患者易出现由维生素K缺乏引起的出血倾向。。
【药物相互作用】
本品与丙戊酸、、丙戊酸钠等合用时，，可降低丙戊酸血药浓度，，，可能导致癫痫发作。。因此本品禁与丙戊酸、、、、丙戊酸钠类药物合用。。。。
【药物过量】
未见有关本品人体过量使用的报道。。。如发现患者过量使用本品，，，可采用常规的监护及对症治疗。。。
【药理毒理】
药理作用
比阿培南为碳青霉烯类抗生素，，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，，，，对革兰阳性、、、革兰阴性的需氧和厌氧菌有广谱抗菌活性。。。。比阿培南对人肾脱氢肽酶-I(DHP-I)稳定，，可单独给药而不需与DHP-I抑制剂合用。。。。
毒理研究
重复给药毒性：大鼠和犬连续3个月静脉注射比阿培南，，，，主要毒性反应为粪便异常，，，，出现稀便、、、、水样便、、粘液便等。。。。大鼠静脉注射比阿培南600mg/kg/d，，，肾小管上皮细胞出现轻度浊肿；脾脏和盲肠肿大，，，，但未见病理学改变。。
遗传毒性：比阿培南的细菌回复突变试验、、、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。。。
生殖毒性：大鼠妊娠前和妊娠初期静脉注射300mg/kg/d，，，出现摄食量减少、、、、体重下降等毒性反应，，，，但对其生育力未见影响。。妊娠大鼠器官形成期静脉注射比阿培南300mg/kg/d，，，，导致F1代胎仔体重降低，，，，但对胎仔没有致死效应和致畸作用。。。围产期毒性试验中，，，，100mg/kg/d及以上剂量组的F1代雌鼠在6周龄检查时见阴道张开延迟；但在10周龄时，，，未见生殖功能有异常变化。。。。比阿培南对F2代胎仔和仔鼠均无明显影响。。。
【药代动力学】
文献报道的本品药代动力学情况如下：
1、、血药浓度
图1所示为健康成人(5例)在单次静脉滴注比阿培南，，，滴注时间为60分钟，，，，剂量分别为150mg、、、300mg及600mg时血浆中的药物浓度，，，呈剂量依赖性。。。重复滴注给药时体内动态与单剂量静滴给药大致相同，，，，未发现有蓄积性。。。
多次静脉滴注时，，，药代学与单次基本相同，，，，没有发现蓄积性。。。
图1健康成人单次静脉滴注后的血药浓度（参照表1）
表1 健康成人单次静脉注射比阿培南的药代动力学参数（Mean±SD,n=5）
2、、、体内分布
健康成人30分钟或60分钟单次静脉滴注比阿培南300mg，，，盆腔液中药物最高浓度为9.6μg/ml。。。。用药6小时后痰液中浓度为0.1～2.5μg/g。。
3、、、、代谢
健康成人(5例)在单次静脉滴注150mg、、、300mg及600mg比阿培南，，，或300mg、、600mg多次静脉滴注后，，，，血浆中均未检出代谢物。。。。在尿液中有9.7～23.4%作为代谢物被排出，，且代谢物无抑菌活性。。。
4、、排泄
健康成人(5例)在60分钟单次静脉静注150mg、、、、300mg及600mg比阿培南后，，0～2小时平均尿中药物浓度分别为325.5、、、584.8及1105.1μg/ml，，，，给药8～12小时后尿中药物浓度分别为2.4、、、、4.7及21.4μg/ml，，，且0～12小时比阿培南累积尿中排泄率分别为62.1％、、63.4％及64.0％。。。。
5、、、、肾功能损伤患者给药后的血药浓度
1）肾功能损伤患者(3例)60分钟单次静脉滴注300mg比阿培南时，，随着肾功能的下降，，比阿培南半衰期延长。。。
（表2及图2）
表2 肾功能损伤患者药代学参数
图2 肾功能损伤患者单次静脉滴注后的血浆浓度
2）肌酐清除率约为50mL/min的中度肾功能损伤患者（3例）1日2次，，，连续7日共14次静脉滴比阿培南，，滴注时间30分钟，，在血浆及尿液中没有发现药物蓄积。。
3）必须进行血液透析的肾功能损伤患者（5例），，，，在非透析时，，，经60分钟静脉滴注300mg比阿培南，，，，结果表明本品半衰期延长。。。
表3 血液透析患者单次静脉滴注后的血浆浓度（Mean±SD,n=5）
【贮 藏】密封，，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。。。。
【包 装】低硼硅玻璃管制注射剂瓶+注射用无菌粉末用溴化丁基胶塞。。1瓶/盒。。。。
【有 效 期】24个月
【执行标准】YBH04172014
【批准文号】国药准字H20140120
【生产企业】
企业名称：山东心跳互动药业集团股份有限公司
生产企业：山东省临沂高新技术产业开发区罗七路
邮政编码：276017
电话号码：0539-8257899 8481991
传真号码：0539-8481900
售后服务：0539-8242699
网 址：www.buzzomot.com
对本品敏感的菌属（种）有：葡萄球菌属、、链球菌属（包括肺炎球菌）、、、肠球菌属（屎肠球菌除外）、、、莫拉菌属、、大肠埃希菌、、、克雷伯菌属、、柠檬酸菌属、、肠杆菌属、、、沙雷菌属、、、变形杆菌属、、、、流感嗜血杆菌、、铜绿假单胞菌、、放线菌属、、消化链球菌属、、、拟杆菌属、、、、普氏菌属、、梭菌属等。。。
本品适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、、肺炎、、、肺部脓肿、、急性支气管炎、、、慢性支气管炎急性发作、、、难治性膀胱炎、、、肾盂肾炎、、腹膜炎和盆腔炎。。
1、、剂量与给药方法
通常，，，，成人每日0.6g，，，分2次静脉滴注，，每次滴注30～60分钟。。。。
可根据患者年龄、、病情程度适当增减给药剂量，，，但每日最大剂量不得超过1.2g。。。
2、、、、配制方法及用药时注意
使用时，，，每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。。注射用水溶液必须是等张溶液。。。。
本品仅供静脉滴注给药。。。。
本品用生理盐水溶解后应尽快使用。。。室温条件下，，本品溶解后应在6小时内静脉滴注完毕。。。。冷藏条件（8℃），，，，本品应在24小时内静脉滴注完毕。。
另外，，与含有L-半胱氨酸及L-胱氨酸的氨基酸制剂配合时，，，比阿培南的滴定度会降低，，所以不宜配合。。
在使用本制剂时，，，，为减少耐药菌的产生，，保证比阿培南及其他抗菌药物的有效性，，，，比阿培南只用于治疗已证明或高度怀疑由敏感细菌引起的感染，，并且选用最必要的治疗持续时间。。。在选择或修改抗菌药物治疗方案时，，，应考虑细菌培养和药敏试验的结果。。。。如果没有这些试验的数据做参考，，，，则应根据当地流行病学和病原菌敏感性进行经验性治疗。。。
在治疗前应进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌，，，，确定其对比阿培南的敏感性。。。在获得以上检验结果之前可以先使用比阿培南进行治疗，，得到检验结果之后再选择适当的治疗方法。。
重度肾功能障碍患者，，，在减少给药剂量与延长给药间隔的同时，，，尚应在用药期间密切观察患者状态。。。
血液透析患者最好每日1次给药。。。。
